Reazioni Avverse cutaneo-mucose a Farmaci

Definizione di farmaco: sostanza chimica o un'associazione di sostanze utilizzate per via sistemica o topica per la cura e la prevenzione di stati patologici o a fini diagnostici, inclusi i prodotti omeopatici, le erbe medicinali e i mezzi di contrasto radiografico.
Reazioni avverse a farmaci (ADR: adverse drug reaction): reazioni oggettivamente dannose o potenzialmente dannose che derivano dall'impiego di un farmaco e che consentono potenzialmente di prevedere i rischi derivanti da future somministrazioni di farmaci e che impongono misure di prevenzione, modifica del dosaggio o ritiro del farmaco.
ADR cutaneo-mucose (ADRcm): alterazioni morfologiche e funzionali della cute, degli annessi cutanei (peli, ghiandole sudoripare e sebacee, unghie) e/o delle mucose visibili, non volute e inattese, causate dalla somministrazione di farmaci alle dosi abitualmente impiegate. Ne deriva che non sono da includere tra le ADR le manifestazioni causate da sovradosaggio di farmaci (pazienti con insufficienza renale e/o epatica o somministrazioni a scopo suicida).
Farmaci più spesso in causa nelle ADRcm: tra i sistemici beta-lattamici (penicilline semisintetiche in particolare), sulfamidici e alcuni derivati (ipoglicemizzanti orali, diuretici), anticonvulsivanti, antinfiammatori non steroidei (FANS); tra i topici neomicina, gentamicina, prometazina, ketoprofene.

Classificazione delle ADR

1. dose-relate (augmented)
2. non-dose-relate (bizarre)
3. dose-relate and tempo-related (chronic)
4. tempo-relate (delayed)
5. withdrawal (end of use),
6. fallimento della terapia (failure).

Le ADRcm possono essere immunologicamente mediate e non; le prime (6-10% delle ADR) sono incluse nelle ADR non-dose-relate.
In relazione alla loro cronologia, le ADRcm sono classificate in:

1. immediate: entro 1 ora, ma anche dopo 1-6 ore, dalla somministrazione del farmaco;
2. non-immediate: oltre 6 ore, ma in genere entro 24 ore ma a volte dopo alcuni giorni, dalla somministrazione di un farmaco.

A volte la cronologia non consente di poter distinguere le reazioni immediate da quelle non-immediate: in questi casi la morfologia clinica può consentire tale distinzione. L'intervallo temporale tra la somministrazione della dose iniziale e l'esordio clinico delle ADR può variare in rapporto ai fenotipi clinici delle ADR.

Manifestazioni cliniche
Le ADRcm possono coinvolgere qualunque apparato e organo, ma la cute e le mucose sono quello più frequentemente coinvolto. Le manifestazioni cutaneo-mucose sono molteplici e definiscono quadri clinici diversificati:

1. orticaria-angioedema: pomfi pruriginosi, a volte urenti, con remissione entro 1-24 ore, a volte in presenza di angioedema doloroso e non pruriginoso frequentemente coinvolgente le mucose della durata superiore a 72 ore; tempo di latenza: ≤1 h;
2. anafilassi: grave reazione sistemica con pericolo di vita del paziente, spesso associata a manifestazioni cutaneo-mucose (orticaria generalizzata, angioedema, eritrodermia, prurito intenso); tempo di latenza: ≤1 h;
3. eruzione maculo-papulosa (MPE): macule e papule ad esordio eruttivo, con diversi gradi di confluenza, con durata di numerosi giorni. Sono frequentemente coinvolte le aree flessurali con diffusione centrifuga e simmetrica, con risparmio delle superfici palmo-plantari e risoluzione con desquamazione. E'frequentemente associata ad eosinofilia e prurito; tempo di latenza: 1-14 giorni;
4. esantema flessurale e intertriginoso simmetrico farmaco-relato (SDRIFE): rash eritematoso simmetrico delle regioni glutee e delle pieghe dopo esposizione a farmaci sistemici, precedentemente indicato come baboon syndrome; tempo di latenza: > 7 giorni;
5. eritema polimorfo major (EMM), sindrome di Stevens-Johnson (SS), necrolisi epidermica tossica (TEN): a) EMM: tipiche e non tipiche lesioni a bersaglio in assenza di tendenza alla confluenza, spesso localizzate agli arti, con coinvolgimento delle mucose, formazione di bolle con coinvolgimento <10% della superficie cutanea, frequentemente causato da agenti biotici e solo raramente da farmaci; b) SJS e TEN sono considerate varianti di gravità della stessa entità clinica. Sono caratterizzate da lesioni maculose e a bersaglio con tendenza alla confluenza e formazione di bolle con ampie superfici di scollamento associate ad erosioni emorragiche delle mucose. La superficie sede di lesioni bollose confluenti con ampi distacchi epidermici ammonta a <10% nella SJS, 10-30% nell'overlap SJS/TEM e >30% nella TEN. Il segno di Nikolsky è generalmente presente. L' l'eziologia è iatrogena, raramente in corso di infezione; tempo di latenza: 4-28 giorni;
6. pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP): pustole non-follicolari sterili, confluenti in ampie aree di distacco epidermico, ad esordio eruttivo in assenza o scarso coinvolgimento delle mucose, prevalentemente localizzate al tronco e alle pieghe con intenso prurito. Presenti febbre, leucocitosi neutrofila a volte lieve eosinofilia; nel 20% dei casi: coinvolgimento sistemico (insufficienza epatica, renale, polmonare); tempo di latenza: 1-12 giorni;
7. eritema figurato pustoloso generalizzato (GPFE): grave ADR con ampie lesioni orticarioidi sulle quali insorgono pustole non-follicolari che evolvono in lesioni polimorfosimili, con frequente coinvolgimento del tronco e delle estremità. Frequentemente associato a idrossiclorochina, soprattutto a partire dall'inizio della pandemia COVID-19. Precedentemente indicato come AGEP atipica o AGEP/SJS/TEN overlap; tempo di latenza: 2-3 settimane;
8. reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS): esordio febbrile (>38°C) generalmente con MPE (ma a volte con lesioni pustolose, polimorfo-simili, bollose ed eczematose) a disposizione simmetrica al tronco e alle estremità con risparmio delle superfici palmo-plantari e caratteristico edema del volto. Raro il coinvolgimento delle mucose. Possono essere presenti linfoadenopatia, eosinofilia, leucocitosi, linfociti atipici circolanti, epatite con incremento degli indici di colestasi, nefrite, polmonite, miocardite, colite, pancreatite, artrite. Frequente il reperto di riattivazione di herpes virus (6,7), CMV e EBV; tempo di latenza: ≤1 h; 14-56 giorni;
9. eritema fisso da farmaci (FDE): lesione eritematosa, a volte edematosa e bollosa centralmente, che recidiva nella stessa sede ad ogni risomministrazione del farmaco responsabile, con esito pigmentario. A volte lesioni multiple. Quando lesioni generalizzate e bollose: eruzione fissa da farmaco generalizzata e bollosa (GBFDE) con, a differenza di SJS/TEN, minore coinvolgimento delle mucose, in assenza di sintomi e segni sistemici; tempo di latenza: 30 min - 8 h.

Step di approccio

1. anamnesi;
2. caratterizzazione fenotipo clinico;
3. cronologia;
4. valutazione del/dei possibili farmaci responsabili: algoritmi (French Pharmacovigilance System, Naranjo Score) basati su storia clinica, selezione dei farmaci in rapporto al tempo di latenza per ogni fenotipo clinico di ADR, dati della letteratura scientifica;
5. diagnosi eziologica: test in vitro e, se negativi, test in vivo iniziando con gli skin test (ST: patch test, prick test e test intradermico) per ADR gravi; ST per le ADR non gravi. In caso di negatività degli ST e sulla base dei dati clinico-anamnestici, drug provocation test.

Luca Stingeni, Leonardo Bianchi
Sezione di Dermatologia, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università di Perugia

Approfondimento:
Stingeni L, Bianchi L, Tramontana M, Pigatto PD, Patruno C, Corazza M, Foti C, Fabbrocini G, Micali G, Romita P, Napolitano M, Hansel K. Skin tests in the diagnosis of adverse drug reactions. G Ital Dermatol Venereol. 2020;155(5):602-621.