Dermatite atopica
La dermatite atopica (DA) è una malattia infiammatoria cutanea ad eziologia multifattoriale e decorso cronico recidivante. È caratterizzata da un intenso prurito e lesioni eczematoselocalizzate in sede variabile a seconda l'età.
Al giorno d'oggi, la DA rappresenta una delle malattie cutanee croniche più comuni. Anche se l'esatta prevalenza rimane poco conosciuta, diversi studi ne hanno indicato il sensibile incremento negli ultimi decenni, addirittura si parla di prevalenza raddoppiata o triplicata nel corso dell'ultimo secolo (1) in particolare nei Paesi industrializzati (2) e nei gruppi socioeconomici più abbienti e con più elevata scolarizzazione (3). Secondo le stime attuali, la prevalenza si aggira intorno al 10-20% nei bambini e al 2-8% negli adulti.
La DA compare solitamente nell'infanzia e spesso si risolve prima della pubertà, ma può persistere fino all'età adulta o recidivare dopo una temporanea remissione, diventando una condizione che accompagna l'individuo anche per tutta la vita. I fattori che predicono la persistenza di DA nell'età adulta sono una malattia grave con esordio entro i primi due mesi di vita, l'associazione con asma bronchiale e con rinocongiuntivite allergica, e una storia familiare di DA (3,4).
Esistono, inoltre, forme a esordio tardivo, il cosiddetto adult-onset ampiamente descritto in letteratura negli ultimi anni (5).
Quale che sia l'età di esordio, le forme di DA sono molteplici e diversificate per aspetto e localizzazione delle lesioni, tanto da rendere necessari approfondimenti e aggiornamenti sull'eziopatogenesi, sulla presenza di biomarkers e sui criteri diagnostici.
Le lesioni, spesso in zone visibili e/o sensibili, e il forte prurito impattano in modo deciso la qualità di vita, determinandone una significativa riduzione.
Eziopatogenesi:
Nella patogenesi della malattia hanno un ruolo chiave la predisposizione genetica, il difetto di barriera e i fattori ambientali (3). Inoltre siamo in presenza di un sistema immunitario iperattivato e sbilanciato sul versante dell'infiammazione di tipo II.
Il difetto di barriera è spesso geneticamente determinato e comporta alterazioni sia delle proteine strutturali (filaggrina, loricrina e claudina) che della componente lipidica (principalmente ceramidi)(6).
Una barriera cutanea difettosa comporta anche la perdita dell'equilibrio tra i componenti del microbioma che predispone alle infezioni cutanee, soprattutto batteriche (S. aureus) e virali (H. simplex).
I fattori ambientali che possono determinare una iperreattività cutanea e quindi influenzare l'andamento della dermatite sono molteplici: l'esposizione ad allergeni alimentari, inalanti (perenni e stagionali), e da contatto, ma anche abitudini di vita quali l'igiene della pelle. Quest'ultimo dato potrebbe anche spiegare la maggiore frequenza della malattia nel mondo occidentale (3).
La disregolazione del sistema immunitario che porta alla riposta infiammatoria della DA è sostenuta, soprattutto nelle fasi precoci, da cellule della risposta immunitaria di tipo 2 sia innata che adattativa: basofili, mastociti, cellule linfoidi innate di tipo 2 (ILC2) e linfociti T helper 2 (Th2). Si riscontra una notevole liberazione di citochine da tali cellule, tra le quali un ruolo chiave è giocato dall' interleuchina IL-4 e dalla IL-13 i cui livelli risultano significativamente più elevati nei pazienti affetti da DA rispetto ai soggetti sani (7).
L'infiammazione di tipo 2 non è solo dermatite atopica: può manifestarsi come asma, rinosinusite cronica con poliposi nasale, esofagite eosinofila e altre patologie. Si inquadra così la malattia cutanea come malattia sistemica, inserendola nel più complesso quadro dell'atopia (8).
Diagnosi
La diagnosi di DA è clinica e si fonda su un'anamnesi accurata e un esame obiettivo completo [Tabella 1] (5). Proprio per questo l'esperienza specifica su questa patologia risulta fondamentale per un corretto inquadramento del paziente (9).
Tabella 1. Caratteristiche diagnostiche della DA nell'adulto - fonte Patruno et al (5)
| Criteri | |
|---|---|
| Morfologici | Eczema (acuto, cronico) |
| Xerosi | |
| Lichenificazione | |
| Noduli e papule con escoriazioni (prurigo) | |
| Segni faciali:cheilite, plica infraorbitaria di Dennie-Morgan, occhiaie, segno di Hertoghe (diradamento terzo esterno sopracciglio) | |
| Localizzazioni | Mani |
| Viso, collo | |
| Pieghe | |
| Tronco | |
| Capezzoli | |
| Simmetrica, diffusa | |
| Storia clinica | Familiarità positiva (primo grado) |
| Storia o episodi precedenti di DA | |
| Storia di rinocongiuntivite o asma | |
| Diagnosi differenziali principali | Dermatite da contatto (DAC, DCI) |
| Linfoma cutaneo a cellule T | |
| Scabbia | |
| Reazioni avverse a farmaci | |
| Psoriasi | |
| Tinea | |
| Pitiriasi rosea | |
| Dermatite seborroica |
Le lesioni cutanee sono tipicamente eczematose, eritemato-vescicolose in fase acuta ed eritemato-squamose e lichenificate in fase cronica. Nei primi mesi di vita può esordire con la cosiddetta "crosta lattea" sul capo, poi la malattia può diffondersi al volto e alle superfici estensorie degli arti. L'ampia variabilità di presentazione rende necessario inquadrare la dermatite atopica in fenotipi più o meno frequenti. La forma che incontriamo più spesso è quella definita classica flessurale, con coinvolgimento delle pieghe specialmente antecubitali e poplitee (eczema delle pieghe), cui spesso è associato un interessamento anche del volto e della parte alta del tronco. Al volto sono colpite principalmente le palpebre, le labbra e le regioni perioculare e periorale (10,11). Riguardo al collo, le superfici laterali e posteriore sono quelle maggiormente interessate; in tale sede la DA può talvolta assumere l'aspetto del dirty neck, tipico segno di cronicità di malattia (12). Al tronco è tipica e frequente la localizzazione alle areole mammarie.
Alcuni fenotipi adult-onset poi richiedono approfondimenti diagnostici per escludere altre patologie (5,12) .
Ci sono forme che possono interessare esclusivamente il volto, il collo e la parte alta del torace, la cosiddetta portrait dermatitis, che ci pone importanti problemi di diagnosi differenziale con la dermatite da contatto da agenti aerotrasportati (12) e con la dermatite seborroica (11).
L'eczema delle mani è frequentemente riscontrato nelle forme tipiche dell'adulto, addirittura alcuni autori lo riportano come la più frequente forma di DA dell'adulto, potendo colpire fino al 70% di essi (13). Può associarsi ad altre localizzazioni, in particolare alle pieghe, ma spesso si presenta come interessamento isolato. La manifestazione clinica alle mani è variabile: vescicolare, eritemato-desquamativo, ipercheratosico o nummulare (14).
È possibile che l'eczema delle mani sia favorito e coesista con una dermatite da contatto irritativa, soprattutto in individui che svolgono particolari professioni (casalinga, parrucchiere, barista etc.) piuttosto che con una forma da contatto allergica. In tali casi è necessaria l'attenta anamnesi e l'esecuzione dei test epicutanei a lettura ritardata (patch test) per individuare l'aptene responsabile.
All'interno di quelli che oggi sono considerati fenotipi di DA si annoverano anche forme che in passato erano considerate entità distinte (17): è questo il caso dell'eczema nummulare che si presenta con aree eczematose, anche essudanti e diffuse, e spesso si associa a xerosi cutanea. È opportuno ricordare che l'eczema nummulare può essere anche espressione di altre patologie come, ad esempio, la dermatite allergica da contatto dovuta a profumi o conservanti di prodotti per l'igiene personale (12).
Più raramente la DA può presentarsi come eczema diffuso. In questo caso possono prevalere aspetti di infiammazione: la cute appare eritematosa e desquamante, con possibili periodi di riacutizzazione dell'eczema e comparsa di vescicole ed essudazione (forma generalizzata infiammatoria). Talvolta, invece, prevale la lichenificazione diffusa associata a xerosi cutanea, nella quale la cute appare ispessita, con lesioni da grattamento e aree di discromia, sia iperpigmentazione che ipopigmentazione (forma generalizzata lichenoide). Tali forme possono andare incontro a eritrodermia, con interessamento di oltre il 90% della superficie cutanea e che può associarsi anche a squilibrio idroelettrolitico. Tale forma è più frequenti tra i pazienti anziani (18).
Il prurito e il grattamento continuo possono dare origine a papule, placche e noduli distinti, più di frequente localizzati agli arti e alla parte superiore del dorso, ma che possono essere presenti in qualunque area cutanea raggiungibile dal paziente per grattarsi. In questi casi parliamo di prurigo nodulare like (19). Quadri clinici quali l'eczema diffuso e la prurigo nodulare like pongono spesso problemi rilevanti di diagnostica differenziale. Deve, infatti, essere escluso un prurito secondario ad altre patologie, per esempio quelle linfoproliferative o alcune condizioni di interesse internistico, per le quali è necessario l'approfondimento diagnostico (20).
Qualità di vita
La DA, specialmente nella forma moderata-grave, può comportare una riduzione significativa della qualità della vita e influenzare i pazienti e le loro famiglie in tutti gli aspetti della loro vita (16,20) con un notevole onere socio-economico.
Alcuni studi hanno addirittura dimostrato come la DA abbia un impatto negativo maggiore sulla QoL rispetto ad altre patologie come asma, diabete, fibrosi cistica (21).
Nell'indagine condotta dalla WHO Global Burden of Disease del 2010, che compara gli effetti delle diverse patologie cutanee, la DA è stata riportata come quella che interessa il maggior numero di anni di vita ed è associata a una più grave disabilità (6).
La gestione della patologia richiede un'elevata quantità di tempo per le cure, riducendo quello da poter dedicare allo svolgimento di altre attività sociali e di relazione e porta in genere a un notevole dispendio delle risorse finanziarie. Questi dati sono confermati da un recente studio europeo EUROSTAD che evidenzia l'impatto economico sia diretto che indiretto: ci sono sia i costi sostenuti dal paziente per visite e trattamenti, che i costi sociali legati ai frequenti accessi ospedalieri e alle giornate lavorative perse (7).
Il prurito incoercibile tipico della DA può portare a disturbi del sonno, che possono manifestarsi in diversi modi: difficoltà nella fase di addormentamento (latenza), frequenti risvegli notturni e riduzione del numero totale di ore di sonno. Il sonno disturbato porta ad esaurimento fisico e mentale, non solo nel paziente ma in tutta la famiglia, compromettendo così le prestazioni in ambito scolastico e/o lavorativo (22).
Si è visto che il 23% dei bambini in età prescolare con DA severa è affètto da disturbi comportamentali, una percentuale significativamente più elevata del 5% dei controlli (23). La capacità di giocare o fare sport può essere limitata a causa della sensazione di imbarazzo e di disagio e per la preoccupazione di un maggior rischio di esacerbazione della malattia.
I fenomeni di stigmatizzazione sociale a cui i pazienti affetti da DA vengono spesso esposti possono portare questi soggetti a un isolamento sociale.
Tutto ciò comporta, in più di un quinto dei casi, la comparsa di disturbi psicologici: tra i quali prevalgono ansia e depressione, fino a un significativo aumento del rischio di ideazione suicidaria (5).
Comorbidità
I recenti riscontri sulla eziopatogenesi suggeriscono che la DA sia una malattia sistemica, in quanto l'infiammazione di tipo II sottostante predispone allo sviluppo di numerose patologie in vari organi e apparati (24,25).
La disfunzione della barriera cutanea predispone alla sensibilizzazione agli allergeni ambientali e quindi a comorbidità di tipo allergico: asma, rinite, congiuntivite, allergie alimentari (arachidi, latte, uova), febbre da fieno, esofagite eosinofila (26). Inoltre, una barriera alterata facilita la penetrazione di agenti patogeni e quindi di complicanze infettive tra le quali infezioni da Stafilococcus Aureus, eczema herpeticum, verruche da papilloma virus (HPV), mollusco contagioso, cherato-congiuntivite herpetica e infezioni fungine (es. Candida albicans).
Il prurito cronico e la mancanza di sonno a esso collegato possono contribuire allo sviluppo di disturbicome deficit di attenzione e disturbi ansioso-depressivi (27). La sofferenza cronica può portare il paziente ad adottare cattive abitudini come alcol, fumo e sedentarietà che possono predisporre allo sviluppo di malattie cardiovascolari (27).
I disturbi oculari sono molto frequenti e spesso asintomatici. Si stima che la cherato-congiuntivite atopica abbia una prevalenza variabile dal 25 al 42%, la cataratta tra 8 e 25%, la blefarite del 6%. Inoltre, è stato riscontrato pazienti che avevano avuto almeno un distacco di retina in una percentuale tra il 4 e 8% dei pazienti con DA. Il cheratocono è più frequente nelle prime decadi di vita, con un picco tra i 40 e i 50 anni (28).
È da sottolineare come l'uso di steroidi topici e sistemici per periodi prolungati possa complicare questa già compromessa situazione oculare e portare allo sviluppo di cataratta e glaucoma (28).
La DA può associarsi ad altre malattie cutanee come ittiosi, cheratosi pilare, pitiriasi alba, dermatiti allergiche e irritative da contatto, alopecia areata, vitiligine e lupus eritematoso (29). La mutazione, loss of function, della filaggrina potrebbe essere il collegamento fra ittiosi e dermatite atopica: nell'ittiosi è presente in entrambi gli alleli (29), mentre nella DA può essere presente in eterozigosi. Secondo alcuni autori (12) la presenza di alopecia areata in un paziente con DA è un indice di gravità della DA.
Raramente la DA può presentarsi in concomitanza con artrite reumatoide (1,72 RR) e malattia infiammatoria intestinale (1,34 RR) e caratteristicamente ha un'associazione inversa con il diabete mellito di tipo I (0,72 RR) (30).
Il management della dermatite atopica nell'adulto
La complessa fisiopatologia della DA spiega perché le strategie terapeutiche siano piuttosto atrticolate. Nonostante la disponibilità di diverse linee guida, molti argomenti sono ancora poco chiari o controversi.
Inoltre, come per molte altre condizioni patologiche, può esistere un sensibile divario tra le linee guida e la pratica clinica quotidiana, che spesso si trova a dover affrontare aspetti particolari e imprevedibili. Il trattamento della DA è caratterizzato da un approccio "step by step": si parte da indicazioni valide per ogni paziente e per ogni gravità come l'uso di detergenti delicati e di emollienti per ripristinare la barriera cutanea, si aggiunge poi il trattamento farmacologico sia topico che sistemico, fino ad arrivare per le forme molto gravi al consiglio del ricovero ospedaliero (31).
È fondamentale educare il paziente a modificare il proprio stile di vita e, quando possibile, i fattori ambientali che possono favorire la malattia.
Le terapie antinfiammatorie topiche convenzionali (steroidi e inibitori della calcineurina) possono essere utilizzate a cicli, ma anche in terapia proattiva, con applicazioni due volte alla settimana per diversi mesi, per stabilizzare la dermatite nel lungo termine.
Nelle forme di DA lieve-moderata che non rispondono a questo primo approccio terapeutico può essere presa in considerazione la fototerapia (UVB a banda stretta oppure UVA1) (32).
La DA moderata-grave spesso non è adeguatamente controllabile con il solo trattamento topico o con la fototerapia e richiede, pertanto, terapie sistemiche a lungo termine. Fino a pochi anni fa, il trattamento sistemico della DA era limitato a farmaci immunosoppressori caratterizzati da un'efficacia variabile e da rischi legati a importanti effetti collaterali. Nel corso dell'ultimo decennio, la sempre maggiore comprensione dell'immunopatogenesi della DA e i progressi della medicina traslazionale hanno portato allo sviluppo di terapie mirate nei confronti di specifiche citochine, efficaci e ben tollerate (31).
Le terapie sistemiche tradizionali (ciclosporina A, metotressato, azatioprina, mofetil micofenolato) o innovative (dupilumab) possono essere utilizzate, con diversi gradi di raccomandazione, nei casi di DA in cui la malattia non è adeguatamente controllabile con un trattamento topico e/o fototerapia (o quando questi non siano utilizzabili) o qualora la qualità della vita dei pazienti sia significativamente compromessa (31).
Terapia della dermatite atopica moderata-grave nell'adulto e farmaci sistemici tradizionali:
La ciclosporina A (CsA) è un farmaco immunosoppressore inibitore della calcineurina. La CsA è efficace sia sui segni che sui sintomi determinando un miglioramento della qualità della vita dei pazienti. Problemi legati alla safety e alla sicurezza fanno sconsigliare l'utilizzo continuativo per un periodo superiore a due anni, non è quindi utilizzabile per la gestione nel lungo termine. È poco maneggevole: è necessario un accurato screening pre terapia (anche test per TBC e HIV, epatite C) e un attento monitoraggio dei potenziali eventi avversi, in particolare epatotossicità e nefrotossicità, ipertensione arteriosa, dislipidemia, iperplasia gengivale, ipetricosi, aumentato rischio di neoplasie e immunodepressione. Inoltre, è gravata da numerose interazioni farmacologiche (32,33).
L'azatioprina (AZA) è un analogo purinico che inibisce la duplicazione del DNA, colpendo le cellule a più rapido turnover rappresentate, in un contesto infiammatorio, dai linfociti. Le linee guida internazionali richiedono nel pres-creeening il dosaggio della tiopurina metiltransferasi (TPMT), poiché il deficit enzimatico è associato a mielodepressione. Questo test non è eseguibile in Italia, dove invece possiamo richiedere il Test genetico per la ricerca della mutazioni del gene della TPMT(13). Negli studi su animali si è dimostrata teratogena. I principali eventi avversi della AZA sono leucopenia, disturbi gastrointestinali, cefalea, reazioni da ipersensibilità, epatotossicità e aumentato rischio di neoplasie (13,31).
Il metotressato (MTX) agisce come antagonista dell'acido folico, interferendo con la sintesi di purine e pirimidine e compromettendo la sintesi dei nucleotidi. È teratogeno sia per la femmina che per il maschio. Il principale effetto collaterale del MTX è la tossicità gastrointestinale, sebbene possano associarsi tossicità midollare, fibrosi polmonare e insorgenza di neoplasie. Le linee guida raccomandano la supplementazione di folati durante la terapia con MTX per ridurre l'inibizione dell'eritropoiesi (13,31).
Le nuove terapie per la DA
Le nuove conoscenze eziopatogenetiche della DA hanno consentito lo sviluppo di nuove terapie per la DA: sia anticorpi monoclonali che piccole molecole, JAK inibitori. AHN, CHOI e Simpson in una interessante review del 2021(34) elencano i nuovi biologico in corso di sperimentazione.
Dupilumab Attualmente in Italia è l'unico farmaco biologico rimborsato per il trattamento della DA moderata/grave di pazienti adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni di età), inoltre EMA (European Medicine Agency) lo ha già approvato per la terapia della DA pediatrica (6-12 anni). È l'unico farmaco dermatologico non oncologico ad aver ottenuto in Italia il riconoscimento di farmaco innovativo. Dupilumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano ricombinante che interferisce con la trasduzione del segnale IL-4 attraverso l'inibizione del recettore di tipo I (IL-4Ra/γC) e la trasduzione di segnale IL-4 e IL-13 attraverso l'inibizione del recettore di tipo II (IL-4Ra/IL-13Ra) (35). IL-4 e IL-13 rivestono un ruolo chiave nella patogenesi della DA; pertanto, la loro inattivazione determina un'importante riduzione della risposta infiammatoria a livello cutaneo. Ciò si traduce in un significativo miglioramento clinico (36).
Il blocco è selettivo ma l'effetto sull'infiammazione di tipo 2 riguarda tutti i distretti che ne sono colpiti. Per questo a oggi in Italia è rimborsato in dermatite atopica, nell'asma grave e in poliposi nasale.
Negli studi SOLO 1 e SOLO 2 (rispettivamente 671 e 708 pazienti arruolati), dopo 16 settimane di trattamento una percentuale significativamente maggiore di pazienti che assumevano dupilumab, rispetto a quelli che assumevano placebo, ha ottenuto un importante miglioramento sia obiettivo [valutato con Investigator Global Assessment (IGA) ed Eczema Area Severity Index (EASI)] sia soggettivo [valutato con Numerical Rating Scale (NRS) per il prurito](37,39).
Nello studio CHRONOS (740 pazienti arruolati) invece, è stata dimostrata la stabilità dell'efficacia del farmaco fino alla 52a settimana di terapia. Analoga efficacia è stata dimostrata, nello studio denominato CAFÉ, anche in pazienti adulti nei quali la DA non era adeguatamente controllata dalla CsA o nei quali essa era controindicata (37,39,40).
In tutti gli studi, il profilo di sicurezza di dupilumab si è dimostrato buono. Si sono osservate reazioni nel sito d'iniezione e congiuntivite, più frequenti nei pazienti che assumevano dupilumab rispetto a quelli con placebo (38).
Nessuna differenza è stata invece riscontrata per quanto riguarda le infezioni; in particolare, l'incidenza di infezioni cutanee clinicamente importanti (eczema herpeticum o herpes zoster) è stata inferiore nei pazienti in trattamento con dupilumab rispetto ai controlli.
Lo studio di fase 3 OLE (open label extension) in aperto a singolo braccio ha testato la sicurezza a lungo termine (3 anni) di dupilumab in somministrazione settimanale in pazienti adulti con DA che erano stati arruolati nei precedenti trials registrativi. I dati derivanti da questo studio hanno dimostrato un profilo di sicurezza a lungo termine assolutamente sovrapponibile a quello osservato negli studi registrativi precedenti.
Numerosi studi in real life hanno confermato sia la rapidità di efficacia che il suo mantenimento nel long term, associati a un profilo di safety sovrapponibile al placebo. Inoltre, l'efficacia è stata dimostrata su tutti i fenotipi di DA.
Una recente review ha analizzato tramite PubMed ed EMBASE tutti i maggiori studi osservazioni di dupilumab per valutare la sicurezza e l'efficacia del farmaco nella real life.
L'obiettivo principale è stato la valutazione dell'Eczema Area and Severity Index (EASI) score e la percentuale di pazienti che avessero ottenuto un miglioramento del 50%, 75%, e 90% nell'EASI dopo trattamento con dupilumab. Sono stati valutati 22 studi che hanno visti coinvolti 3303 pazienti con dermatite atopica. Dopo 16 settimane di trattamento con dupilumab la percentuale di pazienti che hanno ottenuto un miglioramento del 50%, 75%, e 90% EASI score è stata di 85.1%, 59.8%, and 26.8%, rispettivamente, e la media di riduzione è stata del 69.6%.
L'efficacia del trattamento con dupilumab nei pazienti con dermatite atopica nella real-life è coerente con i risultati dei trials clinici (40).
Ad oggi, dupilumab, è stato studiato su più di 10,000 pazienti attraverso 50 studi clinici in varie patologie croniche guidate dall'infiammazione di tipo 2.
Tralokinumab è un anticorpo monoclonale IgG4 umano che neutralizza l'IL-13. In due studi di fase III (41), randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di 52 settimane, ECZTRA 1 ed ECZTRA 2, adulti con DA moderata a grave Tralokinumab in monoterapia ha dimostrato una efficacia superiore al placebo a 16 settimane di trattamento, mantenendo il risultato fino a 52 settimane di trattamento. La terapia è stata ben tollerata, gli effetti collaterali più frequenti sono stati cefalea e infezioni delle vie aree superiori. Solo 1 paziente su 153 ha sviluppato anticorpi anti-farmaco (41).
Nello studio di ECZTRA3 Tralokinumab associato a steroidi topici (mometasone furoato) ha determinato un significativo miglioramento dei segni e dei sintomi del DA e della qualità di vita, oltre a evidenziare un effetto risparmiatore di steroidi. La risposta con tralokinumab in combinazione con TCS è stata mantenuta per 32 settimane con un buon profilo di sicurezza (42).
Lebrikizumab è un anticorpo monoclonale che lega la IL-13, inibendo la dimerizzazione di IL-13Rα1 e IL-4Rα. Uno studio di fase IIb (43) ha dimostrato che tutti e tre i regimi di dosaggio valutati (lebrikizumab 125 mg ogni 4 settimane (Q4W), 250 mg Q4W e 250 mg ogni 2 settimane) hanno determinato un'efficacia rapida e dose-dipendente sui segni e sui sintomi della DA, con un miglioramento statisticamente significativo, alla settimana 16. Lo studio TREBLE (44) ha evidenziato un buon profilo di sicurezza non osservando reazione avverse grave ne dose dipendente.
Gonçalves F et al (45) affermano che i dati pubblicati supportano l'ipotesi che l'antagonismo selettivo dell'IL-13 sia sufficiente a controllare la DA, fornendo un miglioramento della qualità di vita del paziente.
Nemolizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato anti recettore A della IL 31. Gli studi di fase 2 hanno dimostrato che nemolizumab produce un veloce miglioramento della DA in pazienti adulti con forma moderata/grave. Inoltre, hanno evidenziato che il risultato si mantiene nel tempo con un buon profilo di tollerabilità (46,47). Uno studio di fase III su pazienti di età pari o superiore a 13 anni con DA moderata/grave e prurito ha dimostrato che nemolizumab associato a terapia steroidea topica determina una riduzione significativa del prurito alla 16° settimana (riduzione del 42,8% contro 21,4% del gruppo placebo +ITS) (48). Sono ancora in corso studi di fase II e III per valutare la sicurezza e l'efficacia di nemolizumab in pazienti dai 12 anni in su con DA moderata/grave (48).
Fezakinumab è un anticorpo monoclonale anti IL22. Uno studio di fase II randomizzato doppio cieco contro placebo con fezakinumab e.v. ogni 2 settimane (49) ha dimostrato che il farmaco ha un profilo di sicurezza favorevole negli adulti con DA da moderato a grave, con miglioramenti clinici significativi osservati soprattutto nei pazienti con forme gravi.
Gli inibitori orali della Janus chinasi (anti-JAK) o piccole molecole
Gli inbitori del JAK, che hanno come bersaglio le citochine coinvolte nella patogenesi del DA e quindi attualmente in studio sono baricitinib, upadacitinib e abrocitinib (50).
Baricitinib inibitore orale selettivo e reversibile JAK 1 e 2
Simpson et al (51) riportano i risultati di due studi indipendenti fase III, multicentrici, doppio cieco contro placebo in monoterapia con baricitinib ai dosaggi di 1, 2 e 4 mg per 16 settimane (BREEZE-AD1 e BREEZE-AD2) per pazienti adulti con DA da moderato a grave Baricitinib ha migliorato significativamente i segni e i sintomi degli adulti con DA da moderato a grave con un profilo di sicurezza accettabile. Gli effetti collaterali più frequenti sono stati cefalea e rinofaringiti. Il dosaggio di 4 mg ha determinato un netto miglioramento del prurito e delle alterazioni del sonno già dopo 1 settimana migliorando la qualità di vita. Un altro studio di fase III (BREEZE-AD7) (52) randomizzato, doppio cieco contro placebo riportano a 16 settimane il raggiungimento di un IGA < 1 nel 31% del gruppo che assumeva Baricitinib a 4 mg, nel 24% dei pazienti con Baricitinib a 2 mg e nel 15% del gruppo placebo. Gli effetti collaterali osservati più frequentemente sono stati rinofaringiti, infezioni delle vie aree superiori e follicolite.
Upadacitinib è un inibitore orale selettivo e reversibile delle JAK. Nei test cellulari umani upadacitinib inibisce preferenzialmente la segnalazione da parte di JAK1 o JAK1/3 con una selettività funzionale rispetto a quella dei recettori delle citochine che avviene tramite coppie di JAK2. Negli studi registrativi condotti in pazienti adolescenti e adulti con dermatite atopica da moderata a grave sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di upadacitinib 30 mg e 15 mg una volta al giorno rispetto al placebo, sia in monoterapia (studi Measure Up 1 e Measure Up 2) (53) che in combinazione con corticosteroidi topici (studio AD Up) (54).Un effetto significativo in termini di miglioramento clinico (EASI 75, 90, 100 e IGA-AD 0/1) e riduzione del prurito (miglioramento WP-NRS ³4) è stato riportato con entrambi i dosaggi di upadacitinib nei tre studi, con risposte rapide e un mantenimento della risposta fino alla settimana 16 (53,54). Inoltre, un miglioramento dei sintomi e della qualità della vita (DLQI e POEM ³4, e DLQI 0/1) è stato riportato con entrambi i dosaggi nei pazienti trattati con upadacitinib negli studi in monoterapia (53). Le risposte cliniche osservate nello studio in combinazione con corticosteroidi topici sono simili a quelle osservate negli studi in monoterapia con un beneficio minimo aggiuntivo dato dall'aggiunta del corticosteroide topico rispetto ad upadacitinib in monoterapia, con un effetto 'steroid sparing' di upadacitinib (54). Gli eventi avversi più comuni riportati sono stati acne, rinofaringite, infezione vie aeree superiori cefalea ed aumento dei valori di CPK. Entrambi i dosaggi di upadacitinib erano ben tollerati sia in monoterapia che in combinazione con corticosteroidi topici, e in linea rispetto al profilo noto di sicurezza di upadacitinib in artrite reumatoide, eccetto per una frequenza maggiore di acne (53,54).
Abrocitinib è un inibitore orale selettivo e reversibile delle JAK 1.
Uno studio di fase III (55) randomizzato doppio cieco contro placebo con abrocitinib in monoterapia (100 mg, 200 mg o placebo) in pazienti affetti da DA moderata/grave > di 12 anni riporta che l'EASI 75 veniva raggiunto a 12 settimane dal 40% dei pazienti nel gruppo di abrocitinib 100 mg e dal 63% nel gruppo 200 mg, mentre il gruppo placebo si fermava al 12%. Gli effetti avversi più frequenti sono stati nausea, (20 nel gruppo che assumeva il 200 mg), rinofaringiti, cefalea e infezioni delle vie aeree superiori. Dati sovrapponibili sono stati riportati da Silverbeg et al in un altro studio multicentrico di Fase III (56).
Silvia Mariel Ferrucci
UOC Dermatologia, Fondazione IRCCS Ca Granda Ospedale Maggiore Policlinico, Milano
Bibliografia